Cindy Campbell (Anna Faris) ist zurück. Nach ihrem Ausflug in die Reporterwelt in Scary Movie 3 versucht sie nun, in der Welt der Krankenpflege Fuß zu fassen. Leider landet sie schon bei ihrem ersten Patienten im Spukhaus eines ermordeten japanischen Jungen, der ihr das Leben so zur Hölle macht, wie sie selbst ihrer bewegungsunfähigen Patientin. Zum Glück wohnt nebenan der charmante, aber mit seinen Kindern völlig überforderte Tom Ryan (Craig Bierko), in den sich Cindy sofort verguckt. Doch bevor sich die beiden ihren romantischen Gefühlen richtig hingeben können, greifen außerirdische (Tr)ipods die Erde an. Auf der Flucht vor den alles menschliche Leben ausrottenden Maschinen trennen sich die Wege von Tom und Cindy. Während der Familienvater seine abgezockten Sprösslinge vor dem sicheren Tod bewahren will, folgt Cindy einem Hinweis, den ihr der ermordete Junge gibt. Der behauptet nämlich zu wissen, wie man den Vernichtungszug der Aliens aufhalten kann. Der Hinweis führt Cindy und ihre unterwegs aufgelesene beste Freundin Brenda (Regina Hall) in ein abgelegenes Dorf, in dem ein mysteriöser Mann (Bill Pullman) die beiden näher an die Lösung heranführen kann. Währenddessen wird die Familie von Tom auf der Flucht auseinander gerissen und er landet mit seiner kleinen Tochter im Keller eines kriegserfahrenen Spinners (Michael Madsen). Auch der Präsident der Vereinigten Staaten (Leslie Nielsen) hat sich inzwischen eingemischt und sucht gemeinsam mit den UN nach einer Möglichkeit, die Aliens aufzuhalten.