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Krankenpfleger Greg Focker (Ben Stiller) war heilfroh, dass er das Wochenende bei den Eltern seiner zukünftigen Frau Pam Byrnes (Teri Polo) nach einigen kleinen und großen Peinlichkeiten und Katastrophen überstanden hat. Mit Pams Vater, dem Ex-CIA-Agenten Jack Byrnes (Robert DeNiro), ist nicht gut Kirschen essen, wenn es um das Wohl seiner geliebten Tochter geht. Doch die wahre, ultimative Bewährungsprobe für das innerfamiliäre Zusammenleben steht noch bevor. Jack macht sich gemeinsam mit Ehefrau Dina (Blythe Danner), Greg, Pam und seinem Enkel Little Jack (Spencer und Bradley Pickren) auf nach Florida, um Bernie (Dustin Hoffman) und Roz Focker (Barbra Streisand) zu besuchen. Was mögen das für Leute sein, die ihren Sohn Gaylord M. Focker nennen? Die beiden Althippies sind das exakte Gegenteil der Byrnes'. Bernie hat sein Anwaltsleben früh aufgegeben, um Sohn Greg zu erziehen - und seine Frau Roz gibt Sextherapiestunden für alte Menschen. Dazu laufen sie in Gewändern herum, als habe sich die 68er Revolution nicht schon längst überholt. Welten und Werte prallen aufeinander und die ersten Fettnäpfchen werden schon bald mit Füßen getreten...